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    公开号:WO1988000046A1
    申请号:PCT/DE1987/000295
    申请日:1987-06-29
    公开日:1988-01-14
    发明作者:Christian Fechner；Michael HÜMPEL；Fred Windt-Hanke；Johannes Tack
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgäbe
    [0002] Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die einen festen in Wasser schwer löslichen Wirkstoff und Hilfsstoffe enthalten sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
    [0003] Es ist bekannt, daß es in der Regel sehr problematisch ist, aus festen, in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen Arzneimittel herzustellen, die den Wirkstoff in ausreichender Menge retardierend freisetzen. Die er findungsgemäßen Arzneimittel sind so ausgestaltet, daß sie im allgemeinen den Wirkstoff in ausreichender Menge über einen ausreichend langen Zeitraum freigeben. Sie sind dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in oder auf Pellets in mikrokristalliner oder molekulardisperser Form verteilt ist und daß die Pellets mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt is
    [0004] Die Pellets haben vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 0,3 bis 3,0 mm und insbesonde.re einen solchen von 0,7 bis 1,4 mm. Die Dicke der sie umhüllenden Membran ist von der Permeabilität des Wirkstoffs abhängig, sie beträgt in der Regel 0,01 bis 0,5 mm und insbesondere 0,04 bis 0,20 mm.
    [0005] Die Pellets enthalten als Hilfsmittel im Wesentlichen die üblichen pharmakologisch unbedenklichen Füllstoffe und Hilfsmittel. Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Zuckeralkohole wie Mannit, Monosaccharide wie Glucose, Fruktose oder Salactose, Disaccharide wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide wie Amylose Stärke oder Cellulose, chemisch modifizierte Poly saccharide wie Methylcellulose, anorganische Füllstoffe wie Magnesiumoxid, Talkum, disperse Kieselsäure, Magnesiumstearat etc. Als Hilfsmittel seien beispielsweise die in der Galenik üblicherweise verwendeten Bindemittel wie Stärke. Stärkesirup, mikrokristalline Cellulose (beispielsweise Avicel(R)-Lehman u.
    [0006] Voss u. Co., D-Hamburg) Carboxymethylcellulose, Alginate oder
    [0007] Polyvinylpyrrolidon genannt.
    [0008] Zusätzlich zu den genannten Hilfsstoffen können die Pellets weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, Geschmackskorregentien, Weichmachersubstanzen etc. enthalten.
    [0009] Diese Hilfsstoffe werden entweder mit dem mikrokristallinen Wirkstoff mit einer mittleren Korngröße von maximal 0,1 mm vermischt und unter Zusatz von Wasser in dem Fachmann wohl bekannter Weise zu Pellets verarbeitet oder man besprüht wirkstofffreie Pellets mit einer Lösung des Wirkstoffs in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Mischungen dieser Lösungsmittel) und erhält so Pellets die von einer Schicht des molekulardispersen oder mikrokristallinem Wirkstoffs mit einer Korngröße von maximal 0,1 mm überzogen sind.
    [0010] Zur Erzielung ausreichender Lösungsgeschwindigkeiten sollte der Wirkstoff in der Regel einen Oberflächenwert von mindestens 20 000 cm2 pro g aufweisen. In Fällen extrem geringer Wasserlöslichkeit ist es günstig, den Wirkstoff in molekulardisperser Verteilung anzuwenden. Dies kann man beispielsweise erreichen, indem man ihn aus einer organischen Lösung mit geeigneten Hilfsstoffen von Polyethylenglycol (z.B. PGE 6000) rekristallisiert. Die so dargestellten Pellets werden erfindungsgemäß mit einer im Magendarmtrakt unlöslichen für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Membran umhüllt. Zur Herstellung der Membran können beispielsweise folgende pharmakologisch unbedenklichen Polymere verdwendet werden:
    [0011] Acrylsaureester, Methacrylsäureester, Copolymere der Acryl- und Methacrylsäureester, Vinylacetate, modifizierte Cellulose-Derivate etc.
    [0012] Besonders geeignete Polymere zur Herstellung der Membran sind unter anderem Copolymere der Methacrylsaure und Methacrylsäureester mit variabel einstellbarem Gehalt an quartären Ammoniumgruppen, die das Außmaß der Hydrophilität und somit auch der Permeabilität der Polymeren bestimmen.
    [0013] Typische Vertreter dieser Stoffklasse sind z.8. die von der Firma Röhm-Pharma vertriebenen Acrylharze Eudragit(R)-RL und
    [0014] Eudragit( R)-RS. Diese Polymere weisen ein Ammoniumgruppenverhältnis von ca. 1:20 (Eudragit(R)-RL) und ca. 1:40 (Eudragit(R)
    [0015] -RS) - molares Verhältnis der Ammoniumgruppen zu neutralen Acrylsäureestern - auf. Die Permeabilität der Eudragit(R)-RL/RS
    [0016] Membrane kann durch das Mischungsverhältnis der Komponenten beliebig eingestellt werden. Das für eine gewünschte Freigaberate erforderliche Mischungsverhältnis ist für die einzelnen Wirksubstanzen in bekannter Weise zu ermitteln, es liegt üblicherweise in den Grenzen von 20:80 Gewichtsprozent bis 80:20
    [0017] Gewichtsprozent Eudragit(R)-RL : Eudragit(R)-RS. Die Parmeabilität der Diffusionsmembran kann zusätzlich noch durch Zugabe von Weichmacher Substanzen (z.8. Carbowachs, Triacetin etc.) und eventuell weiterer Hilfsstoffe wie Talkum, oder Magnesiumstearat als Trenn- und Glättungsmittel beeinflußt werden. Zusätzlich kann man den Polymeren zwecks Verbesserung der Färbung beispielsweise Titandioxid oder Buntpigmente wie Eisenoxidpigmente zusetzen, die ebenfalls einen gewissen Einfluß auf die Permeabilität der Diffusionsmembran haben.
    [0018] Die Pellets werden beispielsweise mit einer Lösung des Polymeren in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Mischungen dieser Lösungsmittel) besprüht. Durch die Auswahl geeigneter Polymere und Zusätze, durch die Wahl der Menge derselben und somit der Dicke der Diffusionsmembran und durch die Auswahl der geeigneten Korngröße des Wirkstoffs kann die Freisetzungsrate des Wirkstoffs in weiten Grenzen beliebig variiert werden. Die Auswahl der optimalen Parameter muß in Vorversuchen, wie sie dem Fachmann hinlänglich geläufig sind, jeweils ermittelt werden .
    [0019] Die Pellets können gewünschtenfalls in bekannter Weise zu Tabletten oder Dragees verpreßt werden oder in geeignete Kapseln wie solche aus Hartgelatine abgefüllt werden.
    [0020] In Wasser schwer lösliche Wirkstoffe folgender Wirks toffgruppen eignen sich beispielsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel:
    [0021] Gestagen wirksame Steroidhormone wie beispielsweise das 13- Ethyl-17ß-hydroxy-18.19-dinor-17α-pregn-4-en-20yl-3-on (=Levonorgestrel), das 13-Ethyl-17β-hydroxy-18, 19-dinor-17α-pregna- 1,4-dion-20yn-3-on (=Gestoden) oder das 13-Ethyl-17ß-hydroxy- 11-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20yn(Desorgestrel), Es trogen wir ks ame St ero id ho rmone wie 3 -Hyd roκy- 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) - estratrien -17-on (=Östren) oder 1 ,9-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20yn-3, 17β-diol (Ethinyl-östradiol). Androgen wirksame Steroidhormone wie 17β-Hydroxy-4-androsten- 3-on (=Testosteron) und dessen Ester oder 17ß-Hydroxy-1α-methyl-5α-androsten-3-on (=Mesterolon).
    [0022] Antiandrogen wirksame Steroidhormone wie das 17α-Acetoxy-6- chlor-1β, 2β-dihydro-3 H-cycloprαpa[1,2]-pregna-1,4,6-trien- 3,20-dion (Cypoteronacetat).
    [0023] Kortikoide wie das 11ß, 17α, 21-Trihydroxy-4-pregnen-3, 20-dion (=Hydrocortison), das 11ß, 17α, 21-Trihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion (=Prednisolon), das 11β, 17α-21-Trihydroxy-6α-methyl- 1,4-pregnatrien-3,20-dion ( =Methylprednisόlon) und das 6α- Fluor-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion - (=Difluocortolon).
    [0024] Ergoline wie der 3-(9,10-Dihydro-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1- diethylharnstoff (=Ergolin), der 3-(2-Brom-9,10-dihydro-6- methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff (=Bromergolin) oder der 3-(6-Methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff (=Tergurid).
    [0025] Antihypertonika wie das 7α-Acetylthio-17α-hydroxy-3-oxo-4- pregnen-21-carbonsäure-γ-lacton ( =Spironolacton) oder das 7α- Acetylthio-15β, 16β-methylen-3-oxo-17α-pregna-1,4-dien-21,17- carbolacton ( =Mespirenon). Antikoagulantia wie die 5-[Hexahydro-5-hydrσxy-4-(3-hydroxy-4- methyl-locten-S-ynyl)-2(1H)-pentalenyliden)3-pentansäure (=IIo- prost).
    [0026] Psychopharmaka wie das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl-2 pyrrolidon (=Rolipram).
    [0027] Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
    [0028] Beispiel 1
    [0029] a) 7,2 kg Neutralpellets einer Körnung von 1,1 bis 1,2 mm
    [0030] "Placebo-Pellets" der Firma Werner, D-2082 Tornesch werden in einem geeigneten Dragierkessel mit einer Lösung von
    [0031] 0,18 kg 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon(=Rolipram)
    [0032] 0,815 kg Dichlormethan und
    [0033] 0,294 kg Methanol besprüht.
    [0034] Der Sprühauftrag erfolgt mittels eines Ultraschallsprühkopfes oder eines Druckluftzerstäubers, während der Kessel langsam in einem warmen Luftstrom rotiert.
    [0035] b) 1 ,0 kg Wirkstoff haltiger Pellets hergestellt nach Beispiel 1 a) werden mit einer Lösung von
    [0036] 0,10 kg Eudragit(R) RL und
    [0037] 0,40 kg Eudragit(R)RS in
    [0038] 0,565 kg Dichlormethan und
    [0039] 0,285 kg I sopropylalkohol besprüht.
    [0040] Der Sprühprozess erfolgt in einem Wirbelschichtgranulator. Die so erhaltenen Retardpellets weisen die folgende Zusammensetzung auf: 19,56 mg Rolipram
    [0041] 944,48 mg Neutralpelletanteil
    [0042] 7,26 mg Eudragit(R) RL 28,20 mg Eudragit(R) RS
    [0043] 1000,00 mg
    [0044] Die in vitro-Freigabeuntersuchung einer abgeteilten Dosis von 4,78 mg Rolipram nach USP XXI in Phosphatpufferlösung pH 7,3 führte zu folgenden Werten:
    [0045] nach 2 Stunden nach 4 Stunden nach 8 Stunden
    [0046] 11,9 % 31.7 % 66,8 % der Dosis.
    [0047] Beispiel 2
    [0048] a) 0,779 kg Lactose DIN 30
    [0049] 0,195 kg Avicel(R) PH 101 und
    [0050] 0,025 kg 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon
    [0051] (=Rolipram), mikro 20 werden auf 0,315 mmgesiebt und homogen vermischt.
    [0052] Die Pulvermischung wird mit 0,43 kg Wasser intensiv angefeuchtet, über ein geeignetes
    [0053] Lochscheiben-Granulierwerk gegeben, so daß
    [0054] Rohgranulen von ca. 1,0 mm Strangdurchmesser und ca. 4 bis 10 mm Stranglänge entstehen. Die Rohgranulen werden zu Pellets verrundet und getrocknet.
    [0055] b) 0,3 kg Wirkstoffhaltiger Pellets nach Beispiel 2 a werden mit einer Lösung von 0,01 kg Eudragit(R) RL und 0,04 kg Eudragit(R) RS in 0,665 kg Dichlormethan und 0,285 kg Isopropanol besprüht.
    [0056] 0er Sprühprozeß erfolgt in einem Wirbelschichtgranulator.
    [0057] Die so erhaltenen Retardpellets weisen die folgende Zusammensetzung auf: 23,90 mg Rolipram
    [0058] 744,75 mg Lactose 186.40 mg Avicel(R)
    [0059] 9,00 mg Eudragit(R) RL 35,96 mg Eudragit(R) RS
    [0060] 1000,00 mg
    [0061] Die in vitro-Freigabeunter suchung einer abgeteilten Dosis von 4,78 mg Rolipram nach USP XXI in Phosphatpufferlösung pH 7,3 führte zu folgenden Werten:
    [0062] nach 2 Stunden nach 4 Stunden nach 8 Stunden
    [0063] 3,7 % 8,4 % 18,9 % der Dosis.
    [0064] c) Zur Herstellung der Arzneimittelspezialitäten werden jeweils 200 mg Pellets in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Be i s p iel 3
    [0065] a) 0,800 kg Lactose DIN 30
    [0066] 0,200 kg Avicel(R) PH 101
    [0067] 0,033 kg β-Cyclodextrin und
    [0068] 0,0012 kg 5-[Hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-methyl-1- octen-6-yn-yl)-2(1H)-pentaleniden)]-pentansäure (=Iloprσst) werden gesiebt und homogen vermischt. Die Pulvermischung wird mit
    [0069] 0,362 kg Wasser intensiv angefeuchtet, über ein geeignetes Lochscheiben-Granulierwerk gegeben, so daß Rohgranulen von ca. 1,0 bis 1,5 mm Stangendurchmesser und ca. 4 bis 10 mm Stangenlange entstehen. Die Rohgranulen werden zu Pellets verrundet und ge trocknet.
    [0070] b) 0,300 kg Wirkstoffhaltiger Pellets nach Beispiel 3a werden mit einer Lösung von 0,010 kg Eudragit(R) RL und 0,040 kg Eudragit(R) RS in 0,665 kg Dichlormethan und 0,285 kg Isopropanol besprüht.
    [0071] Der Sprühprozeß erfolgt in einem Wirbelschichtgranulator.
    [0072] Die so hergestellten Reatardpellets enthalten pro Gramm 0,97 mg Iloprost.
    [0073] Die in-vitro-Freigabe einer abgeteilten Dosis von 0,3 mg Iloprost nach USP XXI in Phosphatpuffer-Lösung von pH 7,5 führte zu folgenden Werten: Zeit (Stdn.) Kummulierte Freigabe in %
    [0074] 1 57,1 % 2 99,6 % 3 99,6 % 6 103,5 % 8 99,1 %
    [0075] Beispiel 4
    [0076] a) 0,800 kg Lactose DIN 30 0,200 kg Avicel(R) PH 101 0,033 kg β-Cyclodextrin
    [0077] 0,0012 kg 5-[Hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-methyl-1- octen-6yn-yl)-2(1H)-pentaleniden)]-pentansäure (=Iloρrost) werden gesiebt und homogen vermischt. Die Pulvermischung wird mit
    [0078] 0,362 kg Wasser intensiv angefeuchtet, über ein geeignetes Lochscheiben-Granulierwerk gegeben, so daß Rohgranulen von ca. 1,5 mm Stangendurchmesser und ca 4 bis 15 mm Stangenlange entstehen. Die Rohgranulen werden verrundet und getrocknet.
    [0079] b) 0.300 kg Pellets hergestellt nach Beispiel 4 a werden mit einer Lösung von 0,015 kg Eudragit(R) RL und 0,060 kg Eudragit(R) RS in 0,998 kg Dichlormethan und 0,428 kg Isopropanol besprüht.
    [0080] Der Sprühprozeß erfolgt über einen Wirbelschichtgranulator. Von den so hergestellten Pellets wird eine abgeteilte Dosis von
    [0081] 0,3 mg Iloprost nach USP XXI in Phosphatpuffer-Lösung von pH 7,5 auf ihre in-vitro-Freisetzungsrate untersucht, mit folgenden Ergebnis:
    [0082] Zeit (Stdn.) Kumulierte Freigabe in %
    [0083] 1 6,4 2 30,7
    [0084] 3 54,1 5 80,0 6 87,9
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgäbe enthaltend einen festen in Wasser schwer löslichen Wirkstoff und Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in oder auf Pellets in mikrokristalliner oder molekulardisperser Form verteilt ist und daß die Pellets mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionmembran umhüllt ist.
    2. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets einen mittleren Durchmesser von 0,4 bis 2,5 mm haben und von einer 0,01 bis 0,5 mm dicken Diffusionmembran umhüllt sind.
    3. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets einen wirks toff freien Kern haben auf dessen Oberfläche der Wirfestoff in molekulardisperser oder mikrokristalliner Form mit einer mittleren Korngröße von maximal 0,1 mm aufgetragen ist.
    4. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofffreien Pellets im Wesentlichen aus Disacchariden und Polysacchariden bestehen.
    5. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß, die Pellets im Wesentlichen aus einer homogenen Mischung von Disacchariden, Poly sacchariden und mikrokristallinem Wirkstoff mit einer mittleren Korngröße von maximal 0,1 mm bestehen.
    6. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die umhüllende Membran aus Acrylharz bestehen
    7. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet ist. daß sie als Wirkstoff 4-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon enthalten.
    8. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet , da ß d ie Membran umhüllten Pellet s 0 , 5-5,0 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten.
    9. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 5-[Hexahydro-5-hydroxy-4- (3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-yn-yl)-2(1H)-pentalenyl- iden)]-pentansäure enthalten.
    10. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran umhüllten Pellets 0,02 bis 0,5 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten.
    11. Arzneimittel gemäß Patentanspruch 1 bis 10, dadurch geken zeichnet, daß es in Kapseln abgefüllt ist, die jeweils 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten.
    12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgäbe, die neben einem festen in Wasser schwer loslichen Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff molekulardispers oder in mikrokristalliner Form auf die Oberflache Wirkstoffreier Pellets aufbringt oder den mikrokristallinen Wirkstoff mit den Hilfsstoffen gleichmäßig mischt und die Mischung zu Pellets formt und die erhaltenen Pellets anschließend mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlassigen Diffu siαnsmembran umhüllt.
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3622487.1||1986-07-02||
    DE19863622487|DE3622487A1|1986-07-02|1986-07-02|Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe|DE19873772954| DE3772954D1|1986-07-02|1987-06-29|Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe.|
    EP19870904381| EP0274498B2|1986-07-02|1987-06-29|Arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe|
    AT87904381T| AT67087T|1986-07-02|1987-06-29|Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe.|
    NO880760A| NO880760D0|1986-07-02|1988-02-22|Legemiddel med foroeket virkestoffavgivelse.|
    FI880839A| FI880839A0|1986-07-02|1988-02-23|Laekemedel med foerdroejd frigoerelse av ett verkande aemne.|
    DK113388A| DK113388D0|1986-07-02|1988-03-02|Laegemiddel med forsinket afgivelse af virksomt stof|
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